Редкая патология со сложным лечением - адренокортикальный рак

Редкая патология со сложным лечением - адренокортикальный рак

АКР – заболевание настолько редкое, что даже опыт крупных научных центров не превышает, как правило, двух-трех сотен наблюдений. Например, в США за последние 20 лет зарегистрировано всего около 4 тысяч случаев (BilimoriaK., 2008). К сожалению, это ведет к поздней выявляемости и несовершенным подходам к терапии. Вопросы диагностики и лечения АКР решили осветить И.С. Стилиди и В.Ю. Бохян, сотрудники абдоминального отделения РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Адренокортикальный рак (АКР) – заболевание, которое встречается с частотой около 1:1000000. Исключение составляют южные регионы Бразилии, где наследственная мутация гена p53 определяет большую частоту встречаемости – около 1:200000. Несколько чаще болеют женщины, имеется 2 пика заболеваемости: первый приходится на детей до 5 лет, второй – на лиц старше 40.
АКР часто встречается при наследственных генетических синдромах, каждый из которых характеризуется определенной генетической аномалией – это синдром Ли-Фраумени, синдром Беквита-Видермана, синдром Гарднера, множественные эндокринные неоплазии 1 типа. Однако, как правило, это пациенты со спорадическим АКР. Известно, что в развитии этого заболевания ключевую роль играет гиперэкспрессия инсулиноподобного фактора роста 2 типа.
Из коры надпочечников может исходить 2 вида опухолей – аденома и рак. Аденома – узел небольшого размера, на разрезе имеет характерную жировую структуру, микроскопически состоит из светлых пятен. АКР – большой неоднородный узел с очагами кровоизлияния, некроза, часто имеет инвазивный рост. Однако не всегда удается дифференцировать доброкачественное или злокачественное новообразование, что характерно для всех эндокринных опухолей. Иногда случается оперировать больных с большими и явно инвазивными опухолями, гистологический ответ – аденома.
В 1984 году американским патологоанатомом Вейсом (Weiss) была предложена система, характеризующая морфологическую характеристику опухоли. Она включает в себя 9 гистологических критериев (оценка ядра по Fuhrman, наличие митозов и атипических митозов, светлых клеток, диффузной архитектуры, сливающихся некрозов, венозной и синусоидальной инвазии, врастания в капсулу), каждый из которых имеет вес в 1 балл. Если опухоль набирает 1-2 балла, ее классифицируют как аденому, если 2 и более – АКР, а промежуток в 2-3 балла принято считать «серой зоной». Эта система признана наиболее простой, удобной и эффективной.
Для более точной оценки злокачественного потенциала опухоли применяются иммуногистохимические маркеры, но на сегодняшний день световая микроскопия по-прежнему остается основным диагностическим методом. Широко изучаются молекулярно-генетические факторы для оценки злокачественного прогноза заболевания. Например, есть данные о корреляции между выявлением потери гетерозиготности на хромосоме 17p13 и оценкой в баллах по Вейсу: опухоли, которые набирают 6 и более баллов практически в 100% случаев имеют потерю гетерозиготности.
Для стадирования АКР применяются авторские классификации, основанные на критериях, предложенных в 1958 г. Макфарланом (Macfarlane). В настоящее время наибольшую прогностическую значимость имеет классификация ENSAT(The European Network for the Study of Adrenal Tumors), основное отличие которой заключается в том, что к IVстадии (ст.) относятся больные только с отдаленными метастазами.
По своему клиническому течению АКР может быть функционирующим, иметь дисгормональную активность, частота которой составляет до 50-60%. Несколько чаще встречается субклиническая дисгормональная активность – 75-80%. Данные противоракового центра Sloan-Kettering(1999) по частоте выявления гормональных синдромов у больных АКР говорят о том, что в основном (около 50%) встречается синдром Кушинга и вирилизация (34%). В 11% случаев встречается сочетание синдрома Кушинга с вирилизацией, феминизация и гиперальдестеронизм встречаются довольно редко (в 2%). Частота АКР при инциденталомах составляет до 4-5% при размерах опухоли менее 4 см, и возрастает до 25%, если опухоль больше 6 см. В абсолютно большинстве случаев (93,5%) АКР имеет большие размеры. Однако есть определенная вероятность выявить его при небольших размерах, особенно если не рассматривать этот параметр как диагностический критерий.
Согласно рекомендациям Европейской Ассоциации Эндокринных Хирургов (ESES-2011) оптимальным диагностическим методом АКР является ПЭТ-КТ. Если он недоступен, то рекомендуется КТ с изучением нативной плотности опухоли (плотность > 20 ед. по шкале Хаунсфилда, снижение <80% через 15 мин после контрастирования). Особенности метаболизма АКР позволяют применять функциональные методы визуализации, ПЭТ: 11С-метомидат – чувствительность 96%, специфичность 89%, 18ФДГ – специфичность 100%, чувствительность 60-80%. Лабораторная диагностика направлена в первую очередь на выявление гормональной активности: кортикостероиды и их метаболиты в плазме, суточной моче, слюне; кортизол, андростендион, альдостерон, ДГЭА-С, 17-ОС. Выявление 17-КС в моче низкоинформативно, т.к. в 1/3 случаев они имеют гонадное происхождение. Чрескожная тонкоигольная пункция может выполняться в специализированных центрах, частота осложнений и риск диссеминации гораздо ниже, чем считалось ранее, но ее информативность остается невысокой. Биопсию следует выполнять только при неоднозначных данных визуализации, однако она категорически противопоказана при феохромоцитоме. Чтобы исключить феохромоцитому необходимо выполнить анализ на метанефрины/MIBG.
В настоящее время единственным методом, позволяющим излечить АКР, является радикальное хирургическое вмешательство, поскольку данная опухоль обладает высокой резистентностью к лучевому (ЛТ) и химиотерапевтическому (ХТ) лечению. При возможности выполняют радикальную резекцию, в т.ч. при двусторонних формах заболевания. Паллиативная операция показана для уменьшения объема опухоли, снижения болевого синдрома, повышения эффективности ХТ, снижения гормональной нагрузки на пациента. При нерезектабельных опухолях проводят лечение метотаном в сочетании с фоновой ХТ (доксирубицин-цисплатин). При эффективности ХТ целесообразно рассмотреть возможность циторедуктивной операции.
Основным хирургическим доступом при АКР остается срединная лапаротомия (торакоподреберная лапаротомия), поскольку она позволяет выполнить en-blocрезекцию в пределах здоровый тканей без повреждения капсулы опухоли и диссеминации, а так же при необходимости выполнить ревизию и резекцию парааортальных лимфоузлов.
Лапароскопический доступ применяется при небольших опухолях (≤ 10 см) в условиях отсутствия инвазии и увеличенных лимфоузлов (ЛУ), при этом возможность en-blocрезекции остается под вопросом. Основная опасность лапароскопической адреналэктомии (ЛА) заключается в возможности повреждения капсулы опухоли, что существенно повышает риск диссеминации по брюшине. Последняя при естественном течении заболевания наблюдается редко.
Целесообразность ЛА в настоящее время является предметом дискуссий. Большинство американских авторов считают, что она может выполняться только в рамках клинических исследований. В Европе допускают применение ЛА при опухолях <10 см в специализированных центрах. Пораженные ЛУ подлежат удалению, но вопрос о превентивной лимфодиссекции остается нерешенным, поскольку неизвестна истинная частота поражения регионарных ЛУ (26,6-73% KingD., 1979, BilimoriaK., 2008), не определены объем и границы превентивной лимфодиссекции (чревные, парааортальные, паракавальные, ЛУ ворот почки?). Есть данные, что превентивная лимфодиссекция может способствовать снижению частоты рецидивов (ReibetanzJ., 2012).
В РОНЦ им. Н.Н. Блохина всего было обследовано 160 пациентов с АКР: 9 больных имели Iст. (опухоли диаметром 5 см и менее), 27 – IIст., IIIст. – 87, IVст. – 37. В среднем размер опухоли составил 15,3 см и не отличался в зависимости от возраста, пола больных и локализации (слева-справа). Гормонально-активные опухоли составили всего 20%, основным и зачастую единственным симптомом чаще всего являлись боли в животе. Полученные данные можно объяснить тем, что гормонально-активные опухоли выявляются, как правило, рано и лечатся в основном в эндокринологических центрах, в онкологические центры направляются пациенты с большими гормонально-неактивными образованиями.
В РОНЦ радикальные операции были выполнены у 103 пациентов, у 25 – паллиативное вмешательство, 6 – относительно паллиативная резекция (те случаи, когда адреналэктомию сопровождала резекция отдаленных метастазов). В большинстве случаев операция носила комбинированный характер, когда убирали поражение смежного органа, чаще всего это была печень, почка, поджелудочная железа, часть диафрагмы, нижняя полая вена.
Общая 5-летняя выживаемость (113 пациентов) при Iст. составила 85,7%, IIст. – 74,3%, IIIст. – 43,8%, IVст. – 17,8%. При анализе пациент- и опухоль-ассоциированных факторов было выявлено, что прогноз не зависит от пола, возраста больных, стороны поражения. Достоверную прогностическую значимость на данном материале имела гормональная активность: у пациентов с гормонально-активными опухолями выживаемость составила 0% против 63,8%. При многофакторном анализе прогноз зависел от особенностей хирургического лечения (радикальные резекции – 87,3%, относительно паллиативные 45,4%, паллиативные – 0%). Стадия заболевания не относилась к независимым прогностическим факторам. т.к. даже при Iст. наблюдалось прогрессирование опухоли при условии нарушения ее целостности.
Лечебная тактика при рецидивах и наличии метастазов остается трудной задачей. Наиболее эффективный способ – хирургическое вмешательство, поскольку при консервативном лечении даже с использованием схем ХТ прогноз остается неблагоприятным. Есть данные о сравнении 5-летней выживаемости при оперативном лечении и терапии митотаном±ХТ: 27 мес против 11. Аналогичное сравнение проводили в отношении терапии митотан-доксирубицин-цисплатин-этопозид, данные составили 86 мес против 33.
В специализированных центрах хирургическое вмешательство применяют также при метастатических формах. По данным клиники MDAndersonу пациентов, у которых была выполнена радикальная резекция, 5-летняя выживаемость составила более 50%, при этом данные не отличались при метастазах и рецидивах. Что касается адъювантной терапии митотаном при радикальной резекции, то нет рандомизированных, но закончены крупные итальянское и немецкое ретроспективные исследования (177 больных). Результаты в итальянской группе составили от 73%, в немецкой – от 91% и до 49%. После этого исследования интерес к терапии митотаном значительно повысился, но смущает крайне высокая частота рецидивов (до 90%), неравнозначность стадировки и распределения больных (анализируемый период – 20 лет), нет данных о лечении рецидивов, общая выживаемость значительно не увеличилась.
В 2010 г. опыт клиники MDAndersonпоказал, что при хирургическом лечении частота рецидивов равна 50%, что сопоставимо с частотой рецидивов после адъювантного лечения митотаном. На основании тщательного анализа авторы не исключают, что улучшения в группе адъювантного лечении достигнуты в основном за счет того, что все больные были прооперированы в специализированном центре. Закончены крупные рандомизированные исследования, которые сравнивали 2 наиболее эффективные схемы ХТ, и в настоящее время комбинация митотан-доксирубицин-цисплатин-этопозид наиболее эффективна в качестве терапии 1 линии. Исследуются также таргетные препараты, но нет значимых успехов: арафиниб, авастин, суратиниб показали свою неэффективность при АКР. Определенные надежды возлагаются на вегетимаб, но необходимой доказательной базы, увы, пока нет.